【4】循环肿瘤DNA(ctDNA)提供了一种非侵入性方法来阐明患者的基因组情况和可行的信息。2021年1月4日,解放军总医院曾强及北京大学贾淑芹共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Pan-cancer circulating tumor DNA detection in over 10,000 Chinese patients”的研究论文,该研究设计了一项基于ctDNA的研究,研究了10,000多名中国癌症患者。使用血浆和白细胞之间的平行测序,无血浆细胞的DNA样本中有14%包含克隆性血细胞生成(CH)变体,其可检测性随年龄增长而增加。消除CH变异后,在73.5%的血浆样本中检测到ctDNA,其中小细胞肺癌(91.1%)和前列腺癌(87.9%)显示出最高的可检测性。 ctDNA分析揭示的推定驱动基因的情况与基于组织的数据库相似(R2 = 0.87,p <0.001),但也显示出一些差异,例如较高的EGFR和较低的KRAS,肝细胞癌的TP53发生率更高。高达41.2%的血浆样本具有药物敏感性改变。这些发现可能有助于确定治疗目标和联合治疗策略。
【5】阴道前脱垂(AVP)是盆腔器官脱垂(POP)的最常见形式,对女性健康具有有害影响。尽管最近在AVP诊断和治疗方面取得了进展,但尚未建立AVP中阴道壁的细胞图谱。2021年1月4日,中国医学科学院北京协和医学院朱兰及中国科学院北京基因组研究所杨运桂共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Single-cell transcriptome profiling of the vaginal wall in women with severe anterior vaginal prolapse”的研究论文,该研究采用单细胞RNA-seq从AVP和对照样品构建阴道壁上81,026个单个细胞的转录组图谱,并鉴定11种细胞类型。 该研究揭示了AVP中不同细胞类型中异常的基因表达。在非免疫和免疫细胞类型中均发现了细胞外基质(ECM)失调和免疫反应。此外,该研究发现与ECM和免疫调节相关的几种转录因子在AVP中被激活。此外,该研究揭示了AVP中细胞间通信模式失调的情况。 两者合计,这项工作为解密细胞异质性和严重AVP的分子机制提供了宝贵的资源。
【6】脂肪组织巨噬细胞(ATM)的促炎性激活与肥胖和肥胖相关疾病有因果关系。大量研究表明,线粒体代谢在巨噬细胞激活中起着至关重要的作用。但是,缺乏针对ATM的线粒体代谢的药物来治疗肥胖相关疾病。2021年1月4日,陆军军医大学史春梦,王钰及缪洪明共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Improvement of obesity-associated disorders by a small-molecule drug targeting mitochondria of adipose tissue macrophages”的研究论文,该研究描述了一种近红外荧光团(IR-61)的特征,该荧光团优先积累在ATM的线粒体中,并且对饮食诱发的肥胖以及与肥胖相关的胰岛素抵抗和脂肪肝具有治疗作用。IR-61通过增加线粒体复合物水平和经由ROS / Akt / Acly途径的氧化磷酸化来抑制ATM的经典活化。综上所述,该研究发现表明ATM氧化磷酸化的特异性增强可改善慢性炎症和与肥胖相关的疾病。IR-61可能是靶向ATM线粒体的抗炎药,可用于治疗肥胖相关疾病。
【8】信号复合体通常以时空方式和微小的时间尺度组织。基于工程化抗坏血酸过氧化物酶APEX2的邻近标记率先在活细胞中原位捕获时空膜蛋白复合物,但由于高标记背景,其在胞质蛋白中的应用仍然受到限制。2021年1月4日,南方科技大学田瑞军团队在Nature Communications 在线发表题为“Spatiotemporal profiling of cytosolic signaling complexes in living cells by selective proximity proteomics”的研究论文,该研究开发了具有更高标记选择性的邻近标记探针。这些探针与无标记的定量蛋白质组学结合,可以探索胞质蛋白组装体,例如响应于微小规模的EGF刺激而形成的磷酸酪氨酸介导的蛋白复合物。作为概念验证,该研究系统地分析了EGFR信号组件STS1的时空相互作用组。对于STS1核心复合物,近距离蛋白质组学方法显示出与基于亲和纯化-质谱法的时间相互作用组分析相当的性能,同时还捕获了其他蛋白质,尤其是位于内体的蛋白质复合物。总之,该研究提供了一种通用的方法,以几分钟的时间分辨率探索活细胞中移动胞质蛋白的相互作用组。
【9】肠出血性大肠杆菌(EHEC)引起肠道细胞骨架的变化以及附着和脱落的病变的形成,其特征是出现了微绒毛的脱落,然后形成了紧密附着细菌的肌动蛋白基架。2021年1月4日,国立成功大学陈昌熙团队在Nature Communications 在线发表题为“Host CDK-1 and formin mediate microvillar effacement induced by enterohemorrhagic Escherichia coli”的研究论文,该研究使用EHEC感染的秀丽隐杆线虫模型来显示微绒毛表面受损是由包括有丝分裂细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)和透照相关的甲蛋白1(CYK1)的信号传导途径介导的。在体外使用EHEC感染的人肠道细胞也获得了类似的观察结果。该研究结果支持使用秀丽隐杆线虫作为宿主模型来研究体内附着和消融病变,并揭示CDK1-formin信号轴对于EHEC诱导的微静脉消融是必需的。
【10】在胎盘哺乳动物的雄性生殖细胞中,当精母细胞进入减数分裂的粗线期时,会出现26–30 nt长的PIWI相互作用RNA(piRNA)。在小鼠中,粗线期细胞piRNA来源于约100个离散的常染色体位点,这些位点产生典型的RNA聚合酶II转录本。这些piRNA簇带有5'帽和3'poly(A)尾巴,并且通常包含内含子,这些内含子在核输出并加工成piRNA之前就被去除了。什么标志着粗线期的piRNA簇产生piRNA,什么将它们的表达限制在生殖细胞中?2021年1月4日,同济大学,马萨诸塞大学等多单位合作,Wen Zhiping等人在Nature Communications 在线发表题为“Long first exons and epigenetic marks distinguish conserved pachytene piRNA clusters from other mammalian genes”的研究论文,该研究报告说,异常长的第一个外显子(≥10kb)或长的未剪接的转录本与生殖细胞特异性转录和piRNA产生有关。对多种物种的转录组,piRNA和表观基因组数据集的综合分析表明,长的第一个外显子是粗线期发育性piRNA簇的进化保守特征。此外,高度甲基化的启动子(通常包含低水平或中等水平的CG二核苷酸)与生殖细胞表达和粗线期piRNA簇的体细胞沉默相关。粗线期piRNA前体转录物结合THOC1和THOC2,这是THO复杂的亚基,已知可促进转录伸长和mRNA核输出。这些特征一起可以解释为什么粗线期细胞piRNA簇的主要来源会在胎盘哺乳动物的雄性生殖系中特异性地产生这些独特的小RNA。
【11】耐药性和肿瘤复发是癌症治疗中的主要挑战。癌细胞通常显示中心体扩增。为了维持生存,癌细胞通过聚集多余的中心体实现双极分裂。因此,靶向中心体簇被认为是有前途的治疗策略。但是,中心体聚集的调节机制仍不清楚。2021年1月4日,上海交通大学Wang Chuangui及Zhang Shengping共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“The ATM and ATR kinases regulate centrosome clustering and tumor recurrence by targeting KIFC1 phosphorylation”的研究论文,该研究发现KIFC1,一种中心体聚类调节剂,与肿瘤复发呈正相关。在DNA损伤处理下,ATM和ATR激酶使Ser26处的KIFC1磷酸化,从而通过中心体聚类选择性地维持带有扩增的中心体的癌细胞的存活,从而导致耐药性和肿瘤复发。这项研究确定了KIFC1是一种预后性肿瘤复发标志物,并揭示了肿瘤可以通过在DNA损伤胁迫下触发中心体簇而获得治疗抗性和复发,这表明阻断KIFC1磷酸化可能为癌症治疗打开新的希望。
【12】长的纳米孔读数在从头基因组组装中是有利的。但是,纳米孔读取通常具有广泛的错误分布和较高的错误率子序列。现有的错误校正工具无法有效地校正纳米孔读数。大多数方法都会在纠错期间修剪高错误率的子序列,从而减少读取的长度和最终装配的连续性。2021年1月4日,中山大学肖传乐,刘奕志,中南大学王建新及克莱姆森大学Luo Feng共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Efficient assembly of nanopore reads via highly accurate and intact error correction”的研究论文,该研究开发了一种纠错和从头组装的工具,旨在克服纳米孔读取中的复杂错误。该研究提出了一种自适应阅读选择和两步渐进方法,可以快速正确地校正纳米孔读数。该研究介绍了一个两阶段的汇编程序,以利用全长的纳米孔读数。该研究的工具在纠错和从头组装纳米孔读数方面均具有卓越的性能。组装35X覆盖率的人类基因组仅需8122个小时,就能将NG50提升2.47倍。此外,该研究组装的人类WERI细胞系显示NG50为22 Mbp。纳米孔读段的高质量组装可以显著减少结构变异检测中的假阳性。
【13】线粒体向树突和轴突的运输在神经元的生理和病理生理中起重要作用。2020年1月4日,2021年1月4日,中国科学院生物物理所冯巍,王香明及斯坦福大学沈康共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Metaxins are core components of mitochondrial transport adaptor complexes”的研究论文,该研究表明,metaxins MTX-1和MTX-2有助于线粒体运输到秀丽隐杆线虫神经元的树突和轴突中。MTX1 / 2与MIRO-1和驱动蛋白轻链KLC-1结合,形成介导基于驱动蛋白1的线粒体运动的复合物,其中MTX-1 / 2是必不可少的,而MIRO-1则起辅助作用。该研究发现,MTX-2,MIRO-1和TRAK-1形成了另一种独特的衔接子复合物,以介导基于 dynein的运输。此外,该研究表明,树突中线粒体运输的失败会导致年龄依赖性的树突变性。